Peter Parker merupakan seorang anak yatim piatu yang diasuh dan dibesarkan bapa dan ibu saudaranya. Ibu bapanya telah meninggal dunia dalam satu tragedi misteri dan Parker dibesarkan dengan pelbagai persoalan tentang pemergian ibu dan bapanya itu.

Atas dasar ingin tahu, Parker telah menyiasat sehingga menemui bapanya bersahabat baik dengan saintis ternama, Dr Curt Connor. Penyiasatan Parker telah membawanya ke makmal ujikaji milik Dr Connor dan di situ tanpa disengajakan, dia telah digigit seekor labah-labah ganjil yang merupakan haiwan ujikaji Dr Connor.

Gigitan labah-labah tersebut menyebabkan Parker kini mempunyai kekuatan dan kebolehan luar biasa persis seekor labah-labah. Dia juga telah membantu Dr Connor menyelesaikan masalah sains yang selama ini gagal diselesaikan saintis tersebut.

Masalah timbul apabila Dr Connor menggunakan penyelesaian sains bantuan Parker untuk mengubah dirinya menjadi makhluk mutasi Lizard. Mampukah Parker menghalang Dr Connor yang kini dikuasai nafsu diri?